Ricercatori scoprono causa LUPUS del rene

Importante traguardo per l'università di Bari che, grazie allo studio di suoi ricercatori, approda sulle pagine della nota rivista nefrologica “Kidney International”. Questo traguardo è stato ottenuto per la ricerca sul lupus eritematoso sistemico con nefrite ed in modo particolare per l'indivisuazione delle cause di questa patologia. Il team che ha raggiunto questo importante risultato è composto da giovani ricercatori che, grazie a questo lavoro, daranno un contributo importante alla ricerca e in modo particolare alle possibili cure su questapatologia. Il Lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia rara cronica autoimmune. questa malattia provoca l'insorgenza di una disfunzione del sistema immunitario che non assolve più correttamente alla sua funzione di. Per questo motivo non riconoscendo le situazioni più idonee nelle quali intervenire, l’organismo produce autoanticorpi che aggrediscono i propri componenti. La nefrite lupica, in particolare, è caratterizzata da un’alterazione della struttura e della funzione renale, in corso di lupus eritematoso sistemico. Questa patologia, però, non colpisce solo i reni. Al contrario esistono molte patologie legate al Lupus, come eritema, fotosensibilità, ulcere orali o nasofaringee, artrite, attacchi epilettici, psicosi e appunto può colpire i reni. I ricercatori hanno analizzato il meccanismo con cui le cellule dendritiche si infiltrano nei reni, causando la nefrite lupica. Queste cellule, dette anche DC, sono specializzate nella cattura di antigeni e una volta attivate si spostano nei tessuti linfoidi dove interagiscono con alcune cellule, al fine di ottenere la giusta risposta immunitaria. In modo particolare gli studiosi hanno posto la loro attenzione sul sistema Chemerin – ChemR23. Quest’ultima è una proteina prodotta nei reni danneggiati dei pazienti e viene attivata da un’altra proteina infiammatoria: il TNF-alfa. Ecco che, secondo i ricercatori, le cellule dendritiche svolgono un ruolo molto importante nello sviluppo della malattia. Attraverso questo lavoro, spiegano i ricercatori, sarà molto più semplice attuare delle terapie, sui pazienti, immunosoppressive personalizzate.

Nonna Natalina riporta un consiglio

Ho trovato questo articolo in un sito di internet che voglio riportare in questo blog per portare ancora una volta alla conoscenza di tutti di quanta ignoranza ci sia ancora su questa malattia anche da parte di alcuni "addetti ai lavori".

Nonna Natalina riporta un consiglio dato da un medico e chiede un commento.

Riporto fedelmente quanto scrive: “la pediatra del mio nipotino di 18 mesi, sanissimo, ha consigliato mia figlia (sanissima), di non avere altri figli, perchè nel caso dovesse avere una femmina, potrebbe avere il lupus come me e subire, nell’ipotesi migliore, un trapianto di reni. Io ho 60 anni, faccio vita normale, non ho mai avuto problemi gravi oltre ai dolori articolari non continui, curati con FANS e ogni tanto cortisone”

Risposta dello specialista

Il consiglio pesante e privo di fondamento scientifico dato dal pediatra in questione è causato dalla scarsa conoscenza della malattia che, nel caso specifico, viene vista come una patologia genetica grave con costante compromissione renale irreversibile; in altri casi (come spesso accade quando i pazienti si presentano alle commissioni giudicatrici sull’invalidità) viene sottovalutata e interpretata come una patologia che “può provocare qualche macchietta sulla pelle e qualche doloretto articolare e che comunque non può compromettere, neppure per brevi periodi, l’attività lavorativa di una persona” (questo è quanto si è sentito dire un mio giovane paziente, che avevo dovuto ricoverare per un attacco grave della malattia, quando, al superamento dello stesso e quindi in discreto benessere, si è presentato alla commissione giudicatrice per richiedere i benefici della legge 104).

La malattia in primo luogo non è una malattia genetica, vi è una predisposizione genetica a poter contrarre una patologia del sistema immunitario, ma i geni che possono essere coinvolti nella malattia sono numerosi e solamente la coespressione di numerosi geni può favorire una risposta “anomala” del sistema immunitario. Comunque alla predisposizione genetica si devono associare altri fattori, definiti “ambientali”, ovvero derivati dal contesto di vita in cui si trova il soggetto, e sono questi che inducono l’espressione delle manifestazioni cliniche della malattia, ovvero i SINTOMI. Vorrei ricordare che la diagnosi di malattia del connettivo può essere fatta solamente sulla base di “SINTOMI CLINICI”, in altre parole non basta la presenza di autoanticorpi per parlare di malattia autoimmune. Sottolineo questo secondo aspetto importante della patologia poichè mi è capitato più volte nella mia esperienza clinica di veder trattare farmacologicamente l’anomalia dei dati di laboratorio in assenza di qualsiasi sintomatologia. Considerando che gli anticorpi anti-nucleo sono presenti un una elevata percentuale di soggetti asintomatici e “sani”, occorre essere prudenti nel formulare una diagnosi di patologia del connettivo solo sulla base della presenza di tali anticorpi.

Ritorniamo alla lettera di nonna Natalina, l’incidenza di una compromissione renale nel corso del LES varia dal 30 al 50% dei casi nelle grosse casistiche di malattia e quindi non costituisce la regola e comunque esistono farmaci in grado di controllare perfettamente la nefropatia lupica impedendo, nella quasi totalità dei casi, una progressione verso il danno renale irreversibile.

Queste righe di nonna Natalina ci portano alla constatazione di quanto più volte è stato segnalato dai gruppi per il LES ovvero il grosso problema della scarsa conoscenza della malattia non solo da parte della gente comune, ma, quanto è più grave, da parte della classe medica! La speranza è quella di poter divulgare la conoscenza della malattia particolarmente nella classe medica ed in particolare operare una buona conoscenza di base sui medici di famiglia per evitarne la demonizzazione come quanto esposto da nonna Natalina.

INTERESSAMENTO RENALE

L’interessamento renale è molto frequente in corso di LES e lo si osserva nel 50% circa dei casi. Si può manifestare all’inizio o in qualsiasi momento nel corso della malattia, anche se nella maggior parte dei casi compare entro due o tre anni dall’esordio. Si tratta di un evento importante nella storia naturale del LES poichè rappresenta un aggravamento della malattia e quindi richiede un’accurata definizione diagnostica e, soprattutto, un adeguato intervento terapeutico. I reni svolgono nell’organismo un ruolo molto importante. La loro funzione è quella di filtrare il sangue eliminando le sostanze di scarto, quelle cioè che derivano dal metabolismo dei tessuti (scorie), e trattenendo quelle utili. Ogni rene è formato da tante piccole unità filtranti, chiamate glomeruli, che, semplificando, sono delle membrane dove inizia a formarsi l’urina derivata dalla filtrazione del sangue. Questa viene poi convogliata attraverso una serie di canali di diametro via via maggiore fino alla vescica per essere poi periodicamente eliminata. Nei pazienti affetti da LES l’infiammazione coinvolge proprio i glomeruli, infatti il termine medico correntemente usato per descrivere questa affezione è “glomerulonefrite” lupica. L’infiammazione dei glomeruli determina un’alterazione delle membrane attraverso cui il sangue viene filtrato. Le membrane alterate lasciano passare nelle urine un’abnorme quantità di proteine ed alcune cellule del sangue: globuli rossi e globuli bianchi. La comparsa di proteine, globuli rossi e globuli bianchi nelle urine viene indicata rispettivamente con il termine di proteinuria, ematuria e leucocituria. Nella maggior parte dei casi l’infiammazione dei glomeruli non comporta, almeno inizialmente, una riduzione della funzione di questi che, invece, continuano ad adempiere ai loro compiti in modo pressoché normale. Se però tale situazione viene trascurata, l’infiammazione dei glomeruli diventa sempre più intensa e con il passare del tempo si instaurano delle alterazioni irreversibili (sclerosi) che comportano una progressiva riduzione della funzione di queste strutture. Per questo motivo il riscontro di un interessamento renale è un evento che richiede sempre un’attenta valutazione diagnostica e terapeutica. Al giorno d’oggi esistono protocolli terapeutici che, se applicati in modo corretto ed in tempo utile, consentono di ridurre o di eliminare l’infiammazione renale prevenendo l’instaurarsi dei danni irreversibili e quindi la conseguente perdita della funzione di quest’organo. In alcuni casi l’infiammazione dei glomeruli è così intensa da produrre fin dall’inizio una riduzione della funzione renale. Anche in questi casi, tuttavia, instaurando una terapia adeguata prima che si siano verificati dei danni irreversibili è possibile osservare il recupero di una normale funzionalità renale. I sintomi e i segni che indicano l’insorgenza della glomerulonefrite lupica sono pochi. Essa infatti non determina dolore alla schiena, come molte persone pensano, né causa dolore o bruciore durante la minzione (fare la pipì). La glomerulonefrite inizia generalmente in maniera subdola e possono trascorrere mesi prima che si renda clinicamente evidente. Per questo motivo è importante che tutti i pazienti si sottopongano a regolari e periodici controlli clinici e bioumorali non appena viene diagnosticato loro il LES. Uno dei primi segni clinici è l’aumento del peso corporeo e la comparsa di gonfiore (edema) alle gambe, caviglie e piedi, spesso preceduto da gonfiore alle palpebre al risveglio al mattino, dovuto alla perdita di proteine con le urine. Il gonfiore è forse il primo segno di glomerulonefrite che il paziente nota e riferisce al medico. Altre manifestazioni che possono essere osservate nei casi ad esordio severo sono l’ipertensione arteriosa e l’emissione di urine scure, spesso in quantità ridotta nell’arco di una giornata. Più frequentemente sono le alterazioni urinarie ad annunciare la comparsa della glomerulonefrite lupica. Possono comparire proteinuria (proteine nelle urine), ematuria globuli rossi nelle urine) e leucocituria (leucociti, cioè globuli bianchi nelle urine). In alcuni pazienti le alterazioni urinarie sono modeste e possono essere presenti occasionalmente. In questo caso è indicato uno stretto monitoraggio, ma non sono necessari interventi urgenti. In altri pazienti le alterazioni urinarie sono persistenti e/o tendono a peggiorare nel tempo. Questi pazienti devono essere sottoposti ad ulteriori indagini per un’accurata definizione del tipo di alterazione renale e per una valutazione del miglior approccio terapeutico. Vi sono vari esami utili per accertare l’esistenza e/o per valutare l’evoluzione della glomerulo nefrite in un paziente affetto da LES:
Esame d elle urine. L’esame delle urine è un test semplice e molto utilizzato che consente di dimostrare alterazioni glomerulari anche lievi. Nel campione di urine vengono ricercate le proteine e le cellule del sangue (globuli rossi e bianchi), tutti elementi che generalmente non sono riscontrabili nelle urine di soggetti normali. Le proteine e le cellule del sangue possono raccogliersi nei tubuli renali (formando degli ammassi di forma cilindrica) ed essere quindi eliminate come “cilindri”. I cilindri urinari, così come le cellule del sangue, sono dimostrabili esaminando le urine al microscopio ottico. Il ritrovamento nelle urine di proteine (proteinuria), globuli rossi (ematuria), globuli bianchi (leucocituria) e cilindri (cilindruria) suggerisce la possibile esistenza di una glomerulo nefrite e indica l’opportunità di eseguire ulteriori indagini.
Esami del sangue. L’esame del sangue è utile per verificare se i reni svolgono la loro funzione in modo corretto. Il dosaggio dell’azotemia e della creatininemia viene eseguito per vedere se le scorie metaboliche sono adeguatamente eliminate dai reni oppure se aumentano di concentrazione nel sangue (in caso di malfunzionamento dei reni). La perdita delle proteine con le urine provoca una riduzione dei livelli di proteine nel sangue che vengono dosati con la protidemia totale. Alcuni studi chimici quali la concentrazione di sodio, potassio e bicarbonati sono utili per verificare eventuali alterazioni del rapporto tra sali ed acqua nel sangue.
Rivestono poi una notevole importanza i dosaggi di alcuni parametri comunemente adoperati per la definizione della malattia. In particolare il dosaggio di alcune frazioni del complemento (C3 e C4) e degli anticorpi anti-DNA nativo sono considerati esami utili per monitorare l’attività della glomerulonefrite lupica.
Esame d elle urine raccolte nelle 24 o re. Gli esami eseguiti nelle urine raccolte nelle 24 ore sono più precisi nell’indicare l’eventuale presenza di una glomerulonefrite lupica. Tra gli esami più importanti vi sono la determinazione dell’esatta quantità di proteine persa nelle 24 ore (proteinuria delle 24 ore) e della quantità di scorie metaboliche presenti nelle urine raccolte nell’arco di una giornata (creatininuria delle 24h). uest’ultimo parametro rapportato alla concentrazione delle stesse scorie nel sangue (creatininemia) dà una buona
misura della funzione renale.
Ecografia renale. L’ecografia fornisce dei dati sulla forma e dimensione dei reni. Questo esame viene generalmente eseguito prima della biopsia renale ed è un’utile guida per la sua esecuzione.
Biopsia renale. Devono essere sottoposti a biopsia renale tutti i pazienti che presentano alterazioni degli esami delle urine o del sangue indicativi di glomerulonefrite. Questa manovra viene eseguita in ambiente ospedaliero. Consiste nel prelievo di un piccolo pezzettino di tessuto renale, eseguito in anestesia locale, pungendo il rene attraverso la pelle della regione lombare con un ago un po’ più grosso di quelli normalmente utilizzati per i prelievi di sangue. Si tratta di una manovra generalmente ben tollerata e che solo raramente può causare delle complicanze, generalmente di lieve entità ed a rapida risoluzione. Il campione di tessuto renale ottenuto con la biopsia renale viene esaminato al microscopio (“esame istologico”). In questo modo è possibile valutare l’entità dell’infiammazione renale e l’eventuale presenza di alterazioni glomerulari, espressione di un danno permanente (sclerosi). La terapia deve tener conto di numerosi fattori. Come ho appena detto il fattore principale è rappresentato dalle alterazioni istologiche; altri fattori da tenere in considerazione sono l’insufficienza renale, l’ipertensione arteriosa, l’entità della proteinuria e dell’edema e le alterazioni sieroimmunologiche quali l’aumento del livello degli anticorpi anti-DNA nativo e la riduzione del complemento (C3 e C4).La glomerulonefrite mesangiale è una forma piuttosto lieve; nei pazienti che presentano questo quadro è sufficiente una terapia con dosi medie di cortisone che vanno poi gradualmente ridotte in rapporto all’andamento clinico e bioumorale. Questi pazienti vanno tuttavia strettamente controllati per la possibilità che tale forma evolva in forme più severe. Le glomerulonefriti proliferativa focale e proliferativa diffusa sono caratterizzate dallo stesso tipo di alterazioni istologiche anche se di diversa entità. Poichè è frequente l’evoluzione della forma focale nella forma diffusa si tende a trattare le due forme in modo simile. Se non viene adeguatamente trattata, la glomerulonefrite proliferativa ha una prognosi cattiva e comporta, nel tempo, una perdita della funzionalità renale in un’alta percentuale di casi. Per questo motivo il trattamento di questa forma di glomerulo nefrite deve essere energico. Si utilizzano i cortisonici ad alte dosi per bocca o endovena da soli o più spesso associati ai farmaci citotossici. La forma membranosa, non è molto frequente e la sua terapia è ancora controversa. Tuttavia anche per questa forma si tende ad utilizzare i cortisonici associati ai farmaci immunosoppressori. Alcuni pazienti (al giorno d’oggi per fortuna pochi), nonostante un appropriato trattamento, possono sviluppare una progressiva perdita della funzione dei reni. Finchè l’insufficienza renale è modesta, è sufficiente mantenere una terapia di supporto (diuretici, antiipertensivi, etc.); quando però l’insufficienza renale diventa grave (insufficienza renale terminale) i pazienti devono essere sottoposti a dialisi.

Reni e LES

Nel corso della malattia dal 50 al 75% dei pazienti può andare incontro a coinvolgimento renale. La maggior parte delle volte si tratta di un interessamento minimo, senza rilievo clinico (microematuria o proteinuria lieve). In alcuni casi i reni possono essere aggrediti con conseguenze potenzialmente gravi. E' quindi necessario che le persone con LES siano periodicamente sottoposte ad esami di laboratorio che, oltre agli altri parametri indicatori di malattia, tengano sotto controllo la funzione renale.
Una nefrite lupica avanzata è caratterizzata da alterazioni specifiche di laboratorio, tra cui la più importante è la proteinuria, che può raggiungere livelli di oltre 3 grammi nelle 24 ore, e un quadro sintomatico tipico che prende il nome di sindrome nefrosica. I pazienti possono presentare gonfiore agli arti inferiori, accompagnato da anomalie negli esami del sangue che riguardano l’assetto proteico, il colesterolo e soprattutto la creatinina.
Sebbene rara, la forma più rilevante, per velocità di progressione ed entità del danno, è la glomerulonefrite rapidamente progressiva in cui l’insufficienza renale tende ad evolvere molto velocemente.

SINTOMI

Per i pazienti con patologia renale in corso di lupus la manifestazione clinica più importante è rappresentata dagli edemi, cioè gonfiore delle gambe, a causa dell'accumulo di liquido che per una serie di meccanismi tende a depositarsi in sedi anomale. Gli edemi spesso sono raccolti nelle parti declivi, ma al mattino capita che si spostino in alto ridistribuendosi (es palpebre gonfie). In fase iniziale di malattia renale non ci sono sintomi e il solo modo di individuare un problema incipiente consiste nell’effettuare esami regolari.

ESAMI

L'accorgimento più banale ed importante è un esame delle urine 2-3 volte l'anno. Se non vi è interessamento renale in genere non si trovano alterazioni. Può essere segnalata un'abbondanza di leucociti nel sedimento urinario, che ha tuttavia scarso rilievo clinico.
Quando sono presenti proteinuria o microematuria si passa in genere agli esami di secondo livello, consistenti nello studio della funzione renale e in un esame delle urine delle 24 ore. Il primo viene eseguito essenzialmente con la misurazione della creatinina, a cui si può aggiungere la clearance della creatinina che tuttavia è soggetta a molti errori e variabili di laboratorio. La creatinina, con l’utilizzo di parametri di riferimento noti agli specialisti, può essere sufficiente nella maggior parte dei casi ad individuare il grado di compromissione dei reni.
Esistono altri indici della funzionalità renale usati solo a scopo di ricerca. Una metodica aggiuntiva utile in casi selezionati è la scintigrafia renale sequenziale, che permette una valutazione delle "clearance separate" per i due reni. Sempre sulle urine delle 24 ore si valuta poi la proteinuria giornaliera.

Una volta accertato che questi organi sono interessati dalla malattia, può essere necessaria una biopsia che permetta di distinguere la classe a cui la nefrite appartiene. Infatti, si distinguono secondo la Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sei classi: nella prima non ci sono lesioni, la sesta rappresenta lo stadio finale con glomeruloscerosi. Fino a pochi anni fa l’atteggiamento terapeutico cambiava molto per i diversi stadi; la classe quattro era considerata la peggiore, la cinque poco evolutiva, la tre intermedia, la due benigna e la sei come l’esito di tutte le altre. Oggi, alla luce delle statistiche, che mostrano ottimi risultati anche per la classe 4 (perché prontamente e adeguatamente trattata) e il fallimento di un atteggiamento più attendista, si tende a curare in modo deciso qualora sia presente sindrome nefrosica, indipendentemente dallo stadio dell’interessamento renale. A lungo termine questo migliora la qualità di vita del paziente e rallenta la progressione del danno. La biopsia resta tuttavia fondamentale per capire se ci si sta trovando di fronte a lesioni attive conseguenza di riacutizzazione di malattia o lesioni croniche frutto di danni pregressi, poiché questo cambia completamente l’atteggiamento terapeutico (non si tratterà con forti dosi di cortisone o immunosoppressori l’esito di lesioni create in precedenza).
In situazioni stazionarie non è necessario ripetere la biopsia a scadenze fisse. Sarà necessario farlo all’esordio della malattia renale, in caso di riaccensioni o per escludere ed individuare una forma rapidamente progressiva.

TERAPIA

Il farmaco di elezione come primo approccio è il cortisone, come accade per quasi tutte le manifestazioni del LES. Dosaggio e modalità di somministrazione possono cambiare in base allo stadio della malattia e alla risposta del singolo paziente. In genere inizialmente sono utilizzati boli da 500, 750 o 1000 mg (in base al peso ed all’esperienza dei vari centri) in genere per 3 giorni consecutivi, per un periodo variabile, seguiti da corticosteroide in compresse. In seconda istanza l’approccio ad una nefrite lupica clinicamente evidente prevede la terapia immunosoppressiva. Il farmaco più utilizzato finora è stato la ciclofosfamide (Endoxan). I modelli in uso di questo farmaco sono molti e tutti ugualmente validi, ma è consigliabile, nel caso di terapie prolungate o ripetute, non superare i 16 grammi complessivi (da considerare come il totale di tutte i cicli terapeutici) per evitare i rischi tossici. Altri immunosoppressori (Methotrexate, Azatioprina ecc) sono meno utilizzati nella nefrite lupica.
In casi selezionati, per lo più quando la perdita della funzione renale evolve molto rapidamente, è utile la plasmaferesi.
Le terapie usate recentemente derivano per lo più dall’esperienza del trapianto d’organo; tra queste la ciclosporina ha riscosso molto interesse negli ultimi anni perché meno tossica per l’organismo. Durante terapia con ciclosporina particolare attenzione è necessaria alla gestione dei dosaggi, perché potrebbe causare effetti secondari anche a carico degli stessi reni. Un vantaggio consistente di questo farmaco è che già di per sé, indipendentemente dal meccanismo immunologico, riduce la proteinuria. Inoltre oggi esistono preparati in commercio che hanno eliminato il problema della variazione di assorbimento nei diversi soggetti o anche nello stesso individuo in condizioni differenti (orario, alimentazione ecc.)
Ultimamente ci sono segnalazioni, soprattutto dagli Stati Uniti, di farmaci simili alla ciclosporina, ma molto costosi e con meccanismi sostanzialmente sovrapponibili (Tacrolimus).
L’ultimo arrivato tra gli immunosoppressori è il micofenolato, che ha azione molto più specifica in quanto colpisce solo alcune classi di linfociti. I risultati nel LES sono incoraggianti; la remissione clinica si riesce ad ottenere in molti casi (esperienza personale molto positiva). Sebbene gli effetti collaterali siano meno importanti rispetto agli altri farmaci, quelli sull'apparato gastrointestinale legati all’uso del micofenolato possono essere molto invalidanti e a volte causa di interruzione della terapia. Per questa ragione sono in studio preparati simili che eliminino il problema.
Il limite più importante del farmaco consiste nel fatto che non se ne conoscono le eventuali complicanze a lungo termine, perché si tratta di un principio attivo relativamente “giovane”. Inoltre esiste, come per altri composti simili, il possibile effetto sulla fertilità e sulle aberrazioni cromosomiche, che rendono categorica l’indicazione all’uso di contraccettivi sia per gli uomini sia per le donne durante la terapia.
Praticamente tutti i farmaci di questo tipo arrivano dalla ricerca e dalla sperimentazione sul rigetto nei trapianti d’organo e sui tumori per poi essere estesi nel loro utilizzo ad altre patologie, lupus compreso.
E' utile inoltre segnalare che sono in corso di sperimentazione terapie alternative. In particolare le immunoglobuline endovena ad alto dosaggio, gli anticorpi monoclonali (anti C5 e anti CD 40 ligand), il farmaco Bindarit, la Cladribina e la Fludarabina (analoghi purinici), l'irradiazione linfoide totale e il trapianto autologo di cellule staminali.
Gli altri farmaci, usati per le manifestazioni articolari o cutanee del LES, non hanno effetto sulla nefrite lupica.
Come supporto sono invece molto utili gli ACE inibitori che agiscono riducendo la pressione del sangue e la proteinuria (di per sé tossica per l’organismo), i sartanici ed altri.